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讀者來信

我剛剛進入臨床工作不久，有些關(guān)于抗菌藥物使用的細節(jié)問題時不時困擾著自己，因此希望通過《中國社區(qū)醫(yī)師》雜志的平臺請專家?guī)椭饣蟆?/p>

第一，關(guān)于抗菌藥物使用的途徑及速度  平時一般都是靜滴，但是什么時候考慮用靜脈推注？是否所謂重度感染才使用？另外，哪些抗菌藥物對給藥速度有嚴格要求？

第二，關(guān)于抗菌藥物的溶媒選擇  我的上級醫(yī)師說抗生素一般都用鹽水配液，如果用5%葡萄糖配制療效會減低。不知道他在哪里看到這個結(jié)論的，也不知道有沒有道理。但是我在何權(quán)瀛教授主編的《呼吸疾病診斷治療指南》的肺炎治療中，常用抗生素的藥物劑量中只是說“溶劑250 mL+藥物，靜滴”，并沒有強調(diào)使用鹽水配制。

第三，溶媒量的選擇  現(xiàn)在我們衛(wèi)生院大多是使用100 mL溶媒+抗菌藥物。有的醫(yī)生說這樣可以提高藥物的濃度。乍一看，好像有理，但是那只是在體外時加100 mL配的濃度當然比250 mL的高，但是進入體內(nèi)，面對4-5 L的血液，似乎又可以忽略不計了。在何權(quán)瀛教授主編的《呼吸疾病診斷治療指南》的肺炎治療中也并沒有強調(diào)100 mL，而且是250 mL的較多。再說了，感染性疾病一般都伴有發(fā)熱，需要補充液體，一般都大于1 000 mL，這樣的話好像就更沒有必要強調(diào)100 mL。

以上是個人在臨床上遇到的一些“小問題”，雖然有自己的看法，但是不知道對錯，請專家?guī)椭獯穑?/p>

專家指導(dǎo)

抗菌藥物是臨床上應(yīng)用廣泛的一類藥物，但不合理使用抗菌藥物的現(xiàn)象臨床甚為常見，表現(xiàn)在無指征用藥，抗菌藥物品種、劑量的選擇錯誤，給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不合理等。不合理使用抗菌藥物最終的結(jié)果是導(dǎo)致細菌耐藥性產(chǎn)生、不良反應(yīng)增多、國家衛(wèi)生資源的浪費等。自2011年起，我國就展開了全國范圍內(nèi)的抗菌藥物專項整治活動，通過近年來的專項治理，我國三級醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀已有很大改善，相較而言，二級及以下的基層醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用水平還需要提升。這位年輕醫(yī)師提出的關(guān)于抗菌藥物靜脈給藥的幾個問題很具有代表性，現(xiàn)就這幾個問題作出解答。

抗菌藥物的應(yīng)用途徑與給藥速度

要堅持能不輸液就不輸液的用藥原則      我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確指出：輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。

2013年底，國家衛(wèi)計委公布了我國“合理用藥十大核心信息”，其中“遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則”。鑒于60%的藥物不良反應(yīng)發(fā)生在輸液中，所以能不輸液盡量不要輸液。

選擇靜脈推注還是滴注要綜合考慮      抗菌藥物采用靜脈推注還是靜脈滴注的給藥方法，不僅與治療需要有關(guān)，還與藥物的PK/PD參數(shù)(PK：藥代動力學(xué)，PD：藥效動力學(xué))，藥物的不良反應(yīng)等有關(guān)。

治療需要      從治療需要的角度講，靜脈推注是將藥物快速推入靜脈的一種給藥方法，目的在于迅速達到較高的血藥濃度，達到快速起效的目的，可用于急救等比較嚴重的病例；而滴注則是一段時間內(nèi)保持血藥濃度的目的，保持濃度的平穩(wěn)和持續(xù)時間，一般而言滴注的量較大、過快會引起心臟等器官的不適。

PK/PD參數(shù)      從PK/PD參數(shù)上講，抗菌藥物分為濃度依賴性抗菌藥物與時間依賴性抗菌藥物。

●濃度依賴性抗菌藥物：其抗菌活性隨著藥物濃度的增大而增大。治療關(guān)鍵是在保證日劑量不變的情況下，提高藥物的峰濃度。其代表藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類等。

●時間依賴性抗菌藥物：其療效與濃度＞MIC的時間有關(guān)，即治療的關(guān)鍵是濃度＞MIC的時間。這類藥物當其濃度達到一定程度以后，再增加劑量，其抗菌療效不再增加。這類藥物應(yīng)將日劑量分次給藥，才能確定較好的臨床效果。其代表藥物有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、糖肽類等。

小結(jié)      理論上講對于濃度依賴性抗菌藥物，采用靜脈推注的方法可以增加其峰濃度，能取得較好的臨床效果，而對于時間依賴性抗菌藥物，延長藥物的給藥時間，采用靜脈滴注的給藥方法才能取得較好的臨床效果。但是，許多抗菌藥物是不允許靜脈推注使用的。

不宜靜脈推注的抗菌藥物總結(jié)如下：氨基糖苷類(阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素等)及林可霉素類(林可霉素、克林霉素)因神經(jīng)肌肉阻滯作用，造成呼吸抑制等；萬古霉素靜推可致紅人綜合征、急性腎功能衰竭等；乳糖紅霉素靜推可導(dǎo)致室性心率不齊，應(yīng)切記以上藥物一定不能靜脈推注用藥。

許多抗菌藥物對給藥速度有詳細的要求      青霉素鉀靜滴時給藥速度不能超過每分鐘50萬單位，以免發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；克林霉素0.6 g至少滴注20 min，1.2 g至少滴注1 h，以減輕神經(jīng)肌肉阻滯作用；喹諾酮類藥物如左氧氟沙星等應(yīng)緩慢靜滴，時間一般控制在60 min以上，以減少血糖波動、靜脈炎等不良反應(yīng)的發(fā)生；夫西地酸鈉每瓶輸注時間不應(yīng)少于2-4 h，過快輸注也易導(dǎo)致局部強烈反應(yīng)。

知識鏈接：為什么氨基苷類抗菌藥不宜靜脈推注？

①氨基苷類抗生素都具有不同程度的耳毒性或腎毒性，其毒性與血藥濃度密切相關(guān)，呈正比關(guān)系。當以靜脈推注時的血藥濃度升高迅速，極易造成藥物在體內(nèi)蓄積，增加毒性反應(yīng)的發(fā)生率，嚴重時可致耳鳴、耳聾，甚至發(fā)誘發(fā)急性腎衰。②氨基苷類靜脈推注時的高血藥濃度還可產(chǎn)生神經(jīng)肌肉接頭處的阻滯作用，阻礙神經(jīng)與肌肉間的傳遞功能，由此造成心肌、呼吸肌收縮無力，甚至引起麻痹而有呼吸心跳驟停的巨大風險，令人心驚膽顫。所以雖然氨基糖苷類為濃度依賴性抗菌藥物，也不能用靜脈推注的方法給藥。

抗菌藥物的溶媒選擇

抗菌藥物溶媒的選擇，主要由溶媒與藥物的理化性質(zhì)及臨床需求決定。

考慮溶媒對藥物理化性質(zhì)的影響      溶媒的成分和pH(葡萄糖注射液的pH值為3.2-5.5，生理鹽水的pH值為4.5-7.0)均會對藥物溶解后的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，因此不同注射藥物對溶媒有著不同的要求?，F(xiàn)將代表性的藥物舉例如下。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥      考慮到大部分β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在近中性(pH 6-7)條件下較穩(wěn)定，酸性或堿性增強均可加速其β-內(nèi)酰胺環(huán)催化水解失活，還產(chǎn)生聚合物，增加過敏反應(yīng)，因此宜選用0.9%氯化鈉等中性注射液做溶媒；乳糖酸紅霉素在pH 6.0-8.0穩(wěn)定性最大，當pH＜5.0時，效價顯著下降。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥      其在堿性條件下的抗菌效能比酸性條件下可增強10多倍，故配制紅霉素滴注液時，先加10 mL滅菌注射用水至0.5 g紅霉素粉針瓶中(因用生理鹽水直接溶解易產(chǎn)生鹽酸鹽而沉淀，故不宜用)，用力搖震至溶解，然后添加到500 mL生理鹽水或其他電解質(zhì)溶液中稀釋。如果用葡萄糖溶液稀釋，因葡萄糖溶液偏酸性(pH 3.5-5.5), 必須每100 mL溶液中加入4%碳酸氫鈉1 mL。

夫西地酸鈉     屬于弱酸強堿鹽，pH為7.3-8.3，水解后成為堿性，0.9%氯化鈉注射液pH為4.5-7.0，更接近夫西地酸鈉的酸堿度，較適合做夫西地酸的溶媒。

培氟沙星、氟羅沙星      因其結(jié)構(gòu)中有氟離子，所以不得與氯化鈉或其他含cl-注射液配伍，否則有沉淀生成。

考慮臨床需求      臨床需求取決于患者的原發(fā)病及實驗室檢查結(jié)果，舉例如下：如果患者有高血壓、心功能不全等，應(yīng)減少生理鹽水的攝入，以減輕心臟負擔；如果患者有糖尿病但心腎功能尚可，可以用生理鹽水，如果應(yīng)用葡萄糖溶液時可加胰島素調(diào)節(jié)；如患者腎功能不好，要減少水、鈉的攝入，減輕水鈉潴留。

還應(yīng)根據(jù)患者的化驗結(jié)果決定鹽、糖的選擇，如電解質(zhì)、心肌酶的情況。如患者休克，應(yīng)先給予鹽水補充血容量再給予糖補充能量。

溶媒量的選擇

抗菌藥物溶媒量的選擇主要由藥物的理化性質(zhì)及臨床需求決定。

考慮藥物的理化性質(zhì)      現(xiàn)將常用抗菌藥物溶媒量的選擇總結(jié)如下。

青霉素及頭孢菌素類      靜脈輸液量為100-200 mL為宜，輸注時間控制在0.5-1.0 h。因為如果溶液量過大(如500 mL)，會使溶液濃度過低，從而使抗菌效果降低；如果輸注時間較長，則會增加藥物降解及致敏機會，而不能達到有效的血藥濃度。

乳糖酸紅霉素      其最后稀釋的濃度一般＜0.1%，即0.5 g乳糖酸紅霉素至少溶于500 mL液體中，緩慢滴注。

氨基糖苷類、林可霉素類      靜脈輸注時，如果液量小、濃度大、輸注快，則會增加其對神經(jīng)肌肉接頭的毒性，抑制呼吸。如阿米卡星靜滴時，每500 mg至少加液體200 mL；林可霉素與克林霉素每600 mg藥物應(yīng)加入不少于100 mL的輸液中，緩慢靜滴。

萬古霉素      每0.5g至少要用100 mL液體稀釋。

夫西地酸鈉       500 mg稀釋的液體不得少于250 mL，最好為500 mL。

考慮臨床需求      從臨床需求上看，如果患者因腹瀉等原因缺水，可以適當增加液體的攝入；如果為心衰、肝硬化腹水等患者，則需要限制液體的攝入，減輕心臟負荷；對于外科手術(shù)的預(yù)防用藥，β-內(nèi)酰胺類藥物溶媒體積應(yīng)不超過100 mL，一般應(yīng)30 min給藥完畢，以保證手術(shù)期間有效的血藥濃度。

總之，抗菌藥物靜脈使用的問題看似“小問題”，其中包含很多知識點，在靜脈給藥時要綜合考慮臨床需求及藥物理化性質(zhì)等，如果使用不當會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)甚至造成患者死亡。所以，一定不要輕視這些小問題，應(yīng)從基礎(chǔ)做起，真正做到合理用藥。（山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院  張翔）