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硝酸酯類藥物是目前應用廣泛的治療冠心病的藥物之一，目前臨床常用的硝酸酯類藥物主要有3種：短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴張血管平滑肌，從而達到改善心肌供血的作用。

雖然硝酸酯類藥物是臨床應用多年的藥物，但在使用中仍存在很多不正確、不規(guī)范之處，臨床醫(yī)師應充分了解藥物的適應證、禁忌證、用藥方法、劑型選擇、耐藥的預防等知識，從而能夠合理規(guī)范的用藥。

硝酸酯藥物的血管擴張呈劑量依賴性 

●小劑量時：主要擴張大的容量靜脈，降低心臟前負荷，使得回心血量下降，降低左室舒張末壓。如口服短效的硝酸甘油，0.3～0.6 mg/次，長效的消心痛5～10 mg/次，欣康片20 mg/次，主要起到降低心臟前負荷的作用。

●中等劑量時：選擇性擴張大、中動脈(如心外膜大的冠脈)，有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注及供氧，擴張側支血管并預防或逆轉冠脈痙攣。如硝酸甘油40～60 μg/分泵入，可有效緩解冠脈痙攣。

●大劑量時：擴張阻力小動脈，使血壓下降，對動靜脈均能擴張，降低心臟前后負荷，減少心肌灌注壓，使心肌需氧量進一步下降，有利于控制血壓急性升高，改善心功能，并降低肺毛壓，治療肺水腫及高血壓危象。如硝酸甘油50μg/分以上降低血壓顯著。

硝酸酯在心血管疾病中的應用方法

急性冠脈綜合征

無論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的急性冠脈綜合征，指南均建議給予口服或靜脈硝酸酯類處理急性心肌缺血(I類適應證)。若患者存在持續(xù)缺血，推薦使用靜脈制劑，硝酸甘油起始劑量5～10μg/分，每3～5分鐘以5～10μg/分遞增劑量，最高可達200μg/分。劑量調整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應。若缺血癥狀或體征無減輕，則逐漸遞增劑量至出現(xiàn)血壓效應，既往血壓正常者收縮壓不應將至＜110 mm Hg，高血壓患者平均動脈壓的下降幅度不應超過25%。連續(xù)靜滴24小時可產生耐藥，因此缺血癥狀一旦緩解，應盡快逐漸減量，改為口服藥物維持。

慢性穩(wěn)定性心絞痛

此類患者抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補短。硝酸酯降低血壓和心臟后負荷，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。

常規(guī)用法：如口服消心痛5～10 mg/次，3次/日。倍他洛克25 mg/次，2次/日口服。

需要注意：

①心率緩慢、水鈉儲留、支氣管哮喘的患者聯(lián)合應用β受體阻滯劑宜慎重。

②慢性穩(wěn)定性心絞痛已有明顯好轉，心絞痛控制滿意，少有發(fā)作，可以停用硝酸酯類藥物，不需要長期服用，并可減少耐藥性。循證醫(yī)學研究證實：硝酸酯類藥物對于心血管疾病事件的終點結果是中性的，如對于死亡率、心血管疾病加重、再住院率等的影響與對照組比較不具有顯著性差異。

③與中藥麝香保心丸聯(lián)合應用效果更好。

無癥狀性心肌缺血

無癥狀性心肌缺血(SMI)，亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無相應的臨床癥狀，其廣泛存在于各類冠心病中，研究表明，80％～l00％的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血(大部分為隱匿性)是急性冠狀動脈綜合征近期和遠期不良預后的一個顯著獨立預測因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建術的危險增加3～5倍。

因而，在臨床實踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時，應重點考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療，例如即使患者已實施了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應使用β受體阻滯劑、硝酸酯／鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。一般口服給藥，常規(guī)劑量：硝酸甘油，0.3～0.6 mg/次，2～3次/日。消心痛5～10 mg/次，3次/日。欣康片20 mg/次，2次/日。

心力衰竭

歐洲急性心力衰竭指南指出，將硝酸酯類藥物逐漸滴定至血流動力學可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療心力衰竭。在急性冠脈綜合征所致急性左心衰竭時硝酸酯類藥物優(yōu)于硝普鈉(后者由于存在冠脈竊血)。在急性心力衰竭時，硝酸酯類主要通過降低外周血管阻力、降低左室壓力、增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓而發(fā)揮作用。通常硝酸甘油自10～20μg/分起始，最高可至200μg/分。硝酸異山梨酯自1 mg/小時起始，最高可至8～10 mg/小時。用藥時要注意監(jiān)測患者的血壓和心率，對于伴有高血壓的心力衰竭患者尤其適用。

高血壓危象  靜滴硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg/分起始，用藥過程中持續(xù)監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/分，最高可達260μg/分。該藥作用起效快，靜脈滴注即刻顯效，半衰期約為4分鐘左右，若不連續(xù)使用，其臨床療效至多不超過30分鐘，故可用于高血壓危象治療，使血壓水平收縮壓下降5.33～6.67kPa，舒張壓下降3.33～4.67 kPa為宜。

合理用藥，防止硝酸酯類藥物耐藥

硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48～72小時后,其抗心肌缺血及擴血管效應的降低或消失。臨床表現(xiàn)為患者對同一劑量的硝酸酯類藥物的臨床效應下降或消失，或伴有運動耐量的降低，必須增加劑量或合并其他措施才能維持原來的效應。合理用藥可有效防止硝酸類類藥物耐藥。

間歇給藥法及偏心給藥法

間歇給藥法其間歇期取決于藥物的半衰期，保證每日有一定的無硝酸酯期：硝酸甘油需大于8～12小時；消心痛需大于12～14小時。偏心給藥法即在7：00、12：00、17：00或8：00、15：00時給藥，可避免產生耐藥。但是不是所有的患者都可以采用間歇給藥法或偏心給藥法，在嚴重不穩(wěn)定性心絞痛時，采用間歇給藥法或偏心給藥法時，在深夜或凌晨時，體內藥濃度降低至最低水平，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。

增量法

為避免零點現(xiàn)象，可采用逐漸增量法，即早、中、晚分別給予消心痛5mg、10 mg、15 mg，可避免耐藥和零點現(xiàn)象。也可在采用偏心給藥法時在睡前加服1次非硝酸酯類擴血管藥，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。

預防性給藥

對于穩(wěn)定性心絞痛可采用體力活動前臨時預防性服用硝酸酯，或出現(xiàn)胸悶先兆時再舌下含服，平時不用硝酸酯類藥，這樣也可避免耐藥產生。

聯(lián)合用藥

預先給予卡托普利能防止或逆轉耐藥發(fā)生，卡托普利可提供巰基，同時還有減少血管緊張素II的作用。另外，聯(lián)合使用其他血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，如依那普利、苯那普利及氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等可抑制血管緊張素II和蛋白激酶-C激活，從而防止耐藥產生?？ňS地洛可有效預防耐藥，除具有腎上腺素能拮抗作用外，還具有抗氧化及清除自由基作用。聯(lián)合使用其他氧自由基清除劑，如維生素C、維生素E等藥物，清除超氧陰離子而減少一氧化氮滅活，可防止硝酸酯耐藥現(xiàn)象的產生。補充葉酸也可防止耐藥性的發(fā)生。

另外，如果開始使用靜脈硝酸甘油無反應,即為假性耐藥，可給予速尿來克服假性耐藥現(xiàn)象。常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者。假性耐藥用利尿劑可逆轉。限制水鈉的攝入,可改善心力衰竭時的假性耐藥。

嚴格掌握硝酸酯類藥物禁忌證及常見不良反應

在某些情況下，應禁止或慎用硝酸酯類藥物，這些情況需基層醫(yī)師牢記，從而避免產生不必要的醫(yī)療問題。

禁忌癥

①對硝酸酯過敏。②急性下壁伴右室心肌梗死。③收縮壓＜90 mm Hg的嚴重低血壓。④肥厚性梗阻型心肌病。⑤重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄。⑥心臟壓塞或縮窄性心包。⑦限制性心肌病。⑧已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)。⑨顱內壓增高。

下列情況亦應慎用：①循環(huán)低灌注狀態(tài)。②心室率＜50次/分，或＞110次/分。③青光眼。④肺心病合并動脈低氧血癥。⑤重度貧血。

不良反應

①頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥l～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應的減弱或缺失。②面部潮紅。③心率加快。④低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。⑤舌下含服硝酸甘油可引起口臭。⑥少見皮疹。⑦長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。

摒棄5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型

值得注意的是，5-單硝酸異山梨酯的口服制劑無肝臟的首過效應，而靜脈制劑起效及達峰時間均明顯延遲于同等劑量的口服制劑。藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，只有當5-單硝酸異山梨酯的靜脈劑量達到20 mg/小時(滴注1小時)時，才和一次口服20 mg后的血藥濃度曲線相吻合。但在這時候，無論是從用藥的安全性，還是從藥物經(jīng)濟學的角度，都應該用口服制劑來替代靜脈制劑。因此應摒棄5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型。

作者

山東省臨清市人民醫(yī)院    賈衛(wèi)濱    趙麗華