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硝酸酯類藥物是心血管疾病治療中最古老、應(yīng)用最廣泛的藥物之一。目前臨床常用的硝酸酯類藥物主要有3種，短效的硝酸甘油(NTG)、長效的硝酸異山梨酯(亦稱二硝酸異山梨酯)以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴(kuò)張血管平滑肌，從而達(dá)到改善心肌供血的作用。雖然硝酸酯類藥物是臨床應(yīng)用多年的藥物，但在使用中仍存在很多不正確、不規(guī)范之處。

2010年由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和《中華心血管病》雜志編輯委員會共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的專家共識》，其對硝酸酯的規(guī)范應(yīng)用起到積極作用。2014年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會又組織專家制定了《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用專家建議》，目的是對《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的專家共識》進(jìn)一步補(bǔ)充和完善，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。本文就硝酸酯類藥物在心血管疾病中的臨床應(yīng)用做一總結(jié)。

硝酸酯類藥物在急性冠狀動脈綜合征(ACS)中的應(yīng)用

建議

無論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的ACS，均建議給予口服或靜脈硝酸酯類處理急性心肌缺血(Ⅰ類適應(yīng)證)。

若患者存在持續(xù)缺血，推薦使用靜脈制劑，硝酸甘油起始劑量5～10μg/min，每3～5 min以5～10μg/min遞增劑量，最高可達(dá)200 μg/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓目標(biāo)值。連續(xù)靜脈滴注24 h可產(chǎn)生耐藥，因此缺血癥狀一旦緩解，應(yīng)盡快逐漸減量，改為口服藥物維持。

ACS時硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用注意事項

處理好硝酸酯類藥物與其他抗心肌缺血藥物的關(guān)系

硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑及鈣通道阻滯劑是用于抗心肌缺血的三大類藥物。硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑均為抗心肌缺血的首選藥物，ACS時硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑常聯(lián)合應(yīng)用，如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況時，應(yīng)優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物。因β受體阻滯劑既可改善缺血癥狀又可改善預(yù)后，而硝酸酯類藥物主要用于改善癥狀，尚無改善心血管預(yù)后的證據(jù)。如果已經(jīng)使用了β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時可選用鈣通道阻滯劑。 

下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯類藥物

下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現(xiàn)低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴(kuò)張作用易致左室前負(fù)荷進(jìn)一步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜使用。但如出現(xiàn)血壓升高伴心肌缺血相關(guān)癥狀或心力衰竭時，在嚴(yán)密監(jiān)測下可應(yīng)用硝酸酯類藥物。

硝酸酯類藥物在慢性穩(wěn)定性心絞痛中的應(yīng)用

建議

在慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑合用，可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。

硝酸酯類藥物在心力衰竭中的應(yīng)用

建議

對于心力衰竭患者，持續(xù)靜脈滴注硝酸酯類藥物(硝酸甘油、硝酸異山梨酯)，可持續(xù)穩(wěn)定降低肺動脈舒張壓、肺動脈平均壓，降低肺動脈楔嵌壓，緩解肺淤血和肺水腫，顯著改善患者癥狀。硝酸酯類藥物靜脈用藥可改善血流動力學(xué)狀態(tài)，緩解心力衰竭相關(guān)癥狀，為急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重期首選的治療措施。

硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用后一旦血流動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善心血管預(yù)后的β受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療以及基礎(chǔ)疾病本身的治療。如病情需要，可輔以口服的硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類藥物等改善血流動力學(xué)狀態(tài)和癥狀的治療。適用于ACS、缺血性心肌病、心肌病(擴(kuò)張型、圍產(chǎn)期心肌病、乙醇中毒性等)、瓣膜病(以瓣膜反流為主的)、高血壓等合并的急性左心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期。

硝酸酯類血管擴(kuò)張劑靜脈應(yīng)用主要用于左心力衰竭或以左心力衰竭為主的全心力衰竭。

注意事項

①硝酸酯類藥物與硝普鈉的選擇：雖然硝酸酯類藥物與硝普鈉作為血管擴(kuò)張劑均為控制急性左心力衰竭的首選藥物之一，但不建議硝普鈉用于冠心病所致心力衰竭。

②對于嚴(yán)重二尖瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病、限制型心肌病、心臟壓塞等心室充盈受限的疾病、重度主動脈瓣狹窄以及以右心力衰竭為主的心力衰竭發(fā)作，硝酸酯類血管擴(kuò)張劑易致低血壓，應(yīng)慎用。

硝酸酯類藥物在高血壓急癥中的應(yīng)用

高血壓急癥是指血壓明顯升高(≥180/120 mmHg)伴靶器官損害(如高血壓腦病、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、肺水腫、子癇、卒中、主動脈夾層)的一組臨床綜合征。

建議

靜脈硝酸酯類藥物常用于ACS、心力衰竭合并血壓升高的高血壓急癥。硝酸酯類藥物可引起顱內(nèi)壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者。對于其他非ACS相關(guān)的高血壓急癥，應(yīng)優(yōu)先使用指南推薦的其他降壓藥物。靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5 μg/min起始，用藥過程中應(yīng)持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100 μg/min。

硝酸酯類藥物在冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)圍術(shù)期的應(yīng)用

CABG圍術(shù)期心肌缺血是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與圍術(shù)期心肌梗死和心律失常密切相關(guān)，也是決定患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。圍術(shù)期因麻醉、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、局部炎性反應(yīng)、冠脈和橋血管痙攣等均可導(dǎo)致心肌氧供需失衡、血壓升高。靜脈硝酸酯類可用于控制圍術(shù)期高血壓、心肌缺血。

硝酸酯類藥物在經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用

在經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中，冠脈內(nèi)注射硝酸甘油、硝酸異山梨酯可迅速緩解手術(shù)中的冠脈痙攣；亦可用于緩解心肌缺血及鑒別冠脈狹窄的性質(zhì)。冠脈內(nèi)注射硝酸酯類藥物后若狹窄迅速明顯減輕或消失，提示由冠脈痙攣所致；若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致。

關(guān)注硝酸酯類藥物的耐藥性及避免措施

硝酸酯類藥物在臨床應(yīng)用最常見的誤區(qū)就是連續(xù)給藥，往往因患者心絞痛控制不好，就連續(xù)幾天靜脈滴注硝酸酯類藥物，并加上口服或外貼硝酸酯類藥物。硝酸酯類藥物的耐藥性是一個不可忽視的臨床問題。硝酸酯類藥物一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯類藥物時必須采用非耐藥方法給藥，具體方法如下。

小劑量給藥

用最小有效的劑量維持臨床療效。

間歇給藥

間歇給藥主要是為了提供無硝酸酯間期，即24 h內(nèi)至少有6 h的無藥期，使細(xì)胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù)，以有效防止耐藥性。但部分患者在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑。

逐漸增量給藥

對已發(fā)生硝酸酯耐藥性的冠心病患者，改用硝酸甘油舌下含服能恢復(fù)其抗心肌缺血作用?？蛇f增劑量給藥，如硝酸異山梨酯40 mg、80 mg和120 mg，遞增給藥，每6 h 1次，繼之停用12 h后再給藥，能預(yù)防早期耐藥性的產(chǎn)生。

與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑，有協(xié)同作用，可增加療效，對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益。

避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足

硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用既要避免過度又要避免應(yīng)用不足。過度應(yīng)用表現(xiàn)在對于ACS患者心肌缺血已控制穩(wěn)定，但仍長期持續(xù)小劑量靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物；對于胸悶、胸痛病因待查的患者長期靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物。事實上在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過檢查除外ACS，應(yīng)盡早停用。

應(yīng)用不足表現(xiàn)在使用初始劑量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目使用低劑量維持；對于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔(dān)心耐藥性，而過早停止靜脈用藥或因采用間斷靜脈用藥方法，導(dǎo)致病情反復(fù)。

硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)

頭痛、頭暈

是硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)，尤以女性多見，呈劑量和時間依賴性，減小初始劑量，劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，待逐漸耐受后再增加至治療量。若患者經(jīng)常在用藥后出現(xiàn)頭暈、惡心的癥狀，則要減半使用硝酸酯類藥物。

面部潮紅

應(yīng)用硝酸酯類藥物后常見面部潮紅出現(xiàn)。

低血壓

尤其是患者血容量不足時易出現(xiàn)。應(yīng)監(jiān)測血壓，注意調(diào)整劑量，嚴(yán)重低血壓(收縮壓＜90 mmHg)或血容量不足時應(yīng)避免使用硝酸酯類藥物。

血管迷走性暈厥

可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等，可誘發(fā)血管迷走性暈厥的發(fā)生。

眼壓升高

原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)治療者，應(yīng)避免使用硝酸酯類藥物；如果不得不用，則需密切監(jiān)測眼壓及眼部的癥狀。對于已經(jīng)手術(shù)治療的閉角型青光眼，或藥物控制良好的開角型青光眼患者，則可以使用，注意監(jiān)測眼壓及癥狀。

顱內(nèi)壓升高

不建議硝酸酯類藥物用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的顱內(nèi)壓升高患者。

心率加快

可引起反射性心率增快。當(dāng)心率＞110次/min時，應(yīng)慎用。

高鐵血紅蛋白血癥

長期大劑量使用可出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥，該不良反應(yīng)罕見。

硝酸酯類藥物的禁忌證

應(yīng)用硝酸酯類藥物時，應(yīng)注意患者是否存在用藥禁忌，以下患者禁用硝酸酯類藥物：對硝酸酯類藥物過敏；急性下壁合并右室心肌梗死，血壓偏低；收縮壓<90 mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；梗阻性肥厚型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；心臟壓塞或縮窄性心包炎；已使用磷酸二酯酶抑制劑者；顱內(nèi)壓增高；青光眼患者。

總之，硝酸酯類藥物是應(yīng)用廣泛的治療冠心病的藥物之一，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解藥物的適應(yīng)證、用藥方法、劑型選擇、耐藥的預(yù)防等知識，從而能夠合理規(guī)范地用藥，以發(fā)揮其最大、最優(yōu)的臨床效能。

作者

河南省安陽市地區(qū)醫(yī)院　楊睿　牛鎖成　劉慧