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哮喘是冬、春季的常見病，氯茶堿是治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和心源性哮喘的重要藥物，已有近70年的歷史，也是基層醫(yī)院最常用的平喘藥。氨茶堿平喘療效確切，但用藥安全范圍狹窄，治療濃度與中毒濃度非常接近，且個(gè)體差異較大，影響代謝的因素較多。因此，如何安全應(yīng)用氨茶堿是臨床普遍關(guān)注的問題。

謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥

降低血藥濃度

苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、異丙腎上腺素、硝苯吡啶、麻黃堿、呋塞米、保泰松、異煙肼、利福平、兩性霉素B等藥物，可誘導(dǎo)肝藥酶，增加茶堿在體內(nèi)的消除速率，降低血藥濃度。氨茶堿與這些藥物聯(lián)用，應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

增加血藥濃度

有些藥物可降低茶堿在體內(nèi)的消除速率，延長半衰期使其蓄積，致血藥濃度增高，引起中毒的危險(xiǎn)性增加。如地高辛、維拉帕米、地爾硫 、美西律、普羅帕酮、別嘌醇、西咪替丁、口服避孕藥；抗菌藥如大環(huán)內(nèi)酯類的乙酰螺旋霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素等，氟喹諾酮類的諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。應(yīng)盡量避免氨茶堿與這些藥物聯(lián)用，如必須聯(lián)用，氨茶堿用量應(yīng)減至常用量的1/3～1/2。

以上這些能引起茶堿血藥濃度改變的藥物，應(yīng)盡量避免與氨茶堿聯(lián)用，因病情需要確需聯(lián)用時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者年齡和心、肝、腎功能，最好結(jié)合血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整氨茶堿劑量。

病例1：氨茶堿與左氧氟沙星聯(lián)用

患者，男，64歲。3天前因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳淡黃色濃痰、氣喘、伴發(fā)熱。呼吸稍促，24次/分，雙肺散在哮鳴音及少量濕啰音。X線胸片提示雙肺紋理增粗、紊亂，雙肺中野斑點(diǎn)狀陰影。診斷：喘息性支氣管炎；肺部感染。

藥物治療：給予氨茶堿注射液0.25 g＋0.9%氯化鈉注射液250 ml，2次/日，靜滴；鹽酸氨溴索片30 mg×24片，3次/日，1次/片，口服；0.2%乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液100 ml，2次/日，靜滴。

第2天上午，靜滴乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液時(shí)，患者無不適癥狀；靜滴氨茶堿約30分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，約40分鐘時(shí)，出現(xiàn)煩躁不安、呼吸困難。立即停用氨茶堿，肌內(nèi)注射地西泮注射液10 mg，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液8 mg，靜脈注射尼可剎米注射液0.25 g，并給予吸氧后逐漸緩解。同時(shí)，立即抽血監(jiān)測茶堿血藥濃度為38 μg/ml。

點(diǎn)評(píng)：該患者發(fā)熱、咳嗽、咳濃痰，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)增加，有應(yīng)用抗菌藥物的指征。肺部感染作為喘息性支氣管炎發(fā)作的誘因或并發(fā)癥，需要聯(lián)合抗感染治療。左氧氟沙星抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)。在控制肺部感染的同時(shí)，針對(duì)喘息性支氣管炎，給予氨茶堿緩解喘息癥狀。應(yīng)用氨溴索化痰，促進(jìn)痰液排出，保持呼吸道暢通。

氨茶堿在體內(nèi)釋放出茶堿而發(fā)揮藥理作用，茶堿在肝臟內(nèi)被細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。左氧氟沙星與茶堿和細(xì)胞色素P450結(jié)合部位有競爭性抑制，使肝藥酶活性下降，加之患者年齡較大，導(dǎo)致血漿半衰期延長，茶堿的肝消除率明顯減少，血藥濃度為38μg/ml，出現(xiàn)氨茶堿中毒癥狀。

建議：左氧氟沙星與氨茶堿聯(lián)用時(shí)，后者應(yīng)適當(dāng)減量，并注意監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量或延長給藥時(shí)間間隔；或?qū)⑷樗嶙笱醴承瞧咸烟亲⑸湟焊臑樽⑸溆妙^孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)3 g＋5%葡萄糖注射液100 ml，2次/日。因?yàn)榍嗝顾仡?、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等頭孢菌素類抗菌藥，對(duì)茶堿的代謝和血藥濃度無明顯影響，聯(lián)用時(shí)，不必調(diào)整氨茶堿的劑量。

病例2： 氨茶堿與西咪替丁聯(lián)用

患者，女，52歲。因上腹痛、反酸8天就診，胃內(nèi)鏡示胃潰瘍。既往有支氣管哮喘病史4年，4天前患者受涼，氣喘發(fā)作，正在自服氨茶堿片。診斷：胃潰瘍；支氣管哮喘。

藥物治療：給予西咪替丁膠囊0.2 g×50粒，2粒/次，3次/日口服；氨茶堿片0.1 g×40片，2片/次，3次/日口服；硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑0.1 mg×200噴，必要時(shí)0.2 mg/次吸入?；颊哂盟幒?，白天氣喘癥狀較少發(fā)作，但每天夜間仍然發(fā)作明顯，清晨常常憋醒。

點(diǎn)評(píng)：西咪替丁可使氨茶堿的清除率降低20%～30%，半衰期延長，血藥濃度升高。因此，應(yīng)適當(dāng)減少氨茶堿的劑量，并監(jiān)測其血藥濃度。

本例患者哮喘以夜間發(fā)作為主，氨茶堿片半衰期短，夜間血藥濃度較低。應(yīng)選擇氨茶堿緩釋片，可避免血藥濃度的較大波動(dòng)，能較長時(shí)間保持穩(wěn)定的血藥濃度，尤其是夜間，更有利于控制夜間發(fā)作，日劑量可比氨茶堿片減少約1/3。

建議：鹽酸雷尼替丁對(duì)肝藥酶的抑制作用較西咪替丁輕10倍，對(duì)氨茶堿的代謝幾乎沒有影響，本病例可用雷尼替丁代替西咪替丁。支氣管擴(kuò)張劑如沙美特羅等長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，作用可持續(xù)12小時(shí)，有利于控制夜間哮喘的發(fā)作。吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑聯(lián)用，既能改善氣道阻塞，又能減輕氣道炎性反應(yīng)。建議增加沙美特羅/丙酸氟替卡松氣霧劑或吸入劑。

醫(yī)師同意藥師的建議，將處方更改為：鹽酸雷尼替丁片0.15 g×20片，1片/次，2次/日口服；氨茶堿緩釋片0.1 g×24片，2片/次，2次/日口服；沙美特羅/丙酸氟替卡松氣霧劑3 mg/6 mg×120撳，每次3 mg/6 mg，2次/日吸入。第3天，患者來院復(fù)診，自訴夜間哮喘未再發(fā)作，上腹痛好轉(zhuǎn)。

正確選擇給藥途經(jīng)及方法

氨茶堿的給藥途經(jīng)有口服、肌內(nèi)注射或靜脈注射、靜脈滴注、直腸給藥。

口服給藥應(yīng)在餐后

氨茶堿堿性較強(qiáng)，片劑空腹口服時(shí)，對(duì)胃刺激性較大，可致惡心、嘔吐、胃部不適、食欲不振，進(jìn)餐時(shí)或餐后服用可減輕胃腸道反應(yīng)。腸溶片吸收緩慢，生物利用度極不規(guī)則，不宜選用。

不推薦肌內(nèi)注射

肌內(nèi)注射可刺激局部引起紅腫、疼痛，不推薦使用，若必須肌內(nèi)注射時(shí)，需與2%鹽酸普魯卡因注射液合用。

靜脈注射應(yīng)在低濃度下緩慢進(jìn)行

靜脈注射如果濃度高、推注速度快，可發(fā)生急性中毒，是引起猝死的主要原因。最好用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后，緩慢靜脈滴注。在發(fā)病急性期或者病情較重時(shí)，可靜脈注射負(fù)荷劑量后，再緩慢靜脈滴注維持量，待病情緩解后改為口服。若病情較輕，則不必使用注射劑，直接口服片劑即可。

栓劑偶用于短期非急癥

栓劑經(jīng)直腸給藥后，吸收緩慢，且可引起局部刺激、燒灼感，僅偶用于短期非急癥治療。

依年齡、性別、病理、生理等情況給予個(gè)體化劑量

氨茶堿在體內(nèi)被吸收后，釋放出茶堿而發(fā)揮藥理作用。影響茶堿代謝、消除的因素較多，個(gè)體差異較大，用藥前應(yīng)充分考慮患者的年齡、性別、病理、生理及影響茶堿血濃度的藥物因素，采用個(gè)體化給藥，維持茶堿血濃度在10～20μg/ml之間較為理想。

年齡、性別差異

＜12歲的兒童排泄和解毒功能尚不完善，血漿清除率低。老年患者肝、腎功能減退，對(duì)茶堿的清除慢，且女性較男性慢，也會(huì)影響茶堿在體內(nèi)的代謝和消除過程。另外，老年患者體弱多病，可能同時(shí)服用很多藥物，稍有不慎，就容易引起中毒。故開始宜用小劑量，間隔6～8小時(shí)給藥1次。

病理、生理因素

如發(fā)熱性疾病、妊娠，可降低茶堿的血藥濃度；而呼吸衰竭、肺炎、充血性心力衰竭、肝或腎功能不全、酸中毒，均可影響茶堿代謝，使其排泄減慢，增加其毒性作用，用藥劑量應(yīng)減小。

禁忌證

氨茶堿可通過胎盤屏障引起先天畸形，也可隨乳汁排出，使新生兒呼吸異常，故慎用于孕婦和哺乳期婦女。甲狀腺功能亢進(jìn)、低血壓、休克、活動(dòng)期消化性潰瘍、急性心肌梗死患者應(yīng)禁用氨茶堿。

加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)

氨茶堿中毒的早期癥狀，主要是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛，亦可發(fā)生頭暈、煩躁不安、發(fā)熱、出汗、嘔血、血尿、便血或柏油樣便，嚴(yán)重者可出現(xiàn)驚厥、抽搐、失水、心悸、心律失常、血壓下降、腦水腫，甚至引起呼吸及心跳停止而致死。

在用藥過程中，應(yīng)盡可能定期監(jiān)測茶堿血濃度，如基層醫(yī)院無監(jiān)測條件，必須定時(shí)檢查心電圖、電解質(zhì)及血?dú)夥治觯瑖?yán)密細(xì)致地觀察患者的臨床征象。一旦出現(xiàn)中毒癥狀，應(yīng)立即停藥，予以對(duì)癥處理。輕度中毒反應(yīng)經(jīng)停藥后，癥狀可減輕。嚴(yán)重中毒者，應(yīng)立即搶救，靜脈補(bǔ)充大量液體，稀釋過高的血藥濃度，加速排泄；口服過量氨茶堿者還可洗胃，口服藥用炭，或用緩瀉劑。

給基層醫(yī)師的安全用藥建議

茶堿有效血藥濃度為5～15 μg/ml，10～20μg/ml為最佳治療濃度，在此范圍內(nèi)哮喘癥狀緩解，肺功能改善明顯，較少出現(xiàn)中毒癥狀。超過20～25μg/ml時(shí)，多數(shù)患者可能發(fā)生中毒反應(yīng)，血藥濃度越高，中毒癥狀越嚴(yán)重。

血藥濃度監(jiān)測是指導(dǎo)安全用藥的理想方法，但需一定的技術(shù)和設(shè)備條件，尚難以在基層醫(yī)院開展。基層醫(yī)生可根據(jù)患者的病情，采用如下的經(jīng)驗(yàn)用藥方法。

○對(duì)病情不嚴(yán)重的患者，也可單獨(dú)口服氨茶堿緩釋片，1日1～2次/日，0.2～0.3 g/次，可保持較平穩(wěn)的有效血藥濃度，有利于控制夜間哮喘的發(fā)作。

○口服給藥時(shí)，不宜并用靜脈給藥。在口服的基礎(chǔ)上，用負(fù)荷劑量靜脈給藥，易造成血藥濃度過高。急性哮喘發(fā)作需靜脈應(yīng)用氨茶堿時(shí)，應(yīng)停止口服氨茶堿。

○對(duì)中、青年患者且無心、肝、腎功能不良，無酸堿失衡，無合并應(yīng)用影響茶堿代謝的藥物，24小時(shí)氨茶堿總劑量以不超過0.75～1.0 g為宜。

○若3日內(nèi)未用過氨茶堿，口服起始劑量可用0.125～0.15 g，3～4次/日，如無毒性反應(yīng)再逐漸增量，直至出現(xiàn)滿意療效。如急性發(fā)作或病情較重，首劑可用負(fù)荷劑量0.25 g加50%葡萄糖注射液40～50ml，稀釋混勻后緩慢靜脈推注，時(shí)間不得少于10分鐘；或以負(fù)荷劑量0.25 g加5%葡萄糖注射液100 ml，在30分鐘內(nèi)靜滴完畢，以盡快達(dá)到較為可靠的有效血藥濃度。然后，再一次性給予0.25～0.5 g劑量維持恒速靜滴，時(shí)間應(yīng)不少于4～8小時(shí)。

若3日內(nèi)用過氨茶堿，靜脈推注劑量宜用0.125 g，然后用維持量恒速緩慢靜脈滴注。

○對(duì)老年患者，或有心、肝、腎功能不良，或有酸堿失衡，或合并應(yīng)用影響茶堿代謝的藥物，24小時(shí)總劑量以不超過0.4～0.5 g為宜。若已規(guī)律用過氨茶堿，最好直接用維持量靜滴。

需要注意的是，少數(shù)基層醫(yī)生將氨茶堿中毒的臨床表現(xiàn)誤判為哮喘本身的并發(fā)癥，盲目增加氨茶堿的用藥劑量和次數(shù)，而加重中毒。此外，部分患者口服小劑量氨茶堿，可出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，繼續(xù)用藥后，這些癥狀可自行消失。

作者

湖北省黃岡市中心醫(yī)院藥劑科    張廣求

江西省九江市第一人民醫(yī)院    張?bào)忝?/p>